本名咬金。
济州东阿（今属山东）人。
少年时就健壮勇敢，善于在马上挥稍作战。
李密起兵后，程知节率众加入李密军中，任内军骠骑。
一次出城与王世充的军队决战，程知节即率内军与李密一同在北邙山上扎营，单雄信领一支外马军在偃师城（今河南西北部）北安营。
王世充袭击单雄信的军营时，李密派出程知节和裴行俨出兵援助单雄信。
裴行俨当先冲向敌阵，被飞箭射中跌落马下，敌人蜂拥而上。
程知节纵马向前，将围向裴行俨的敌将连杀数人，趁敌军躲避后退的空隙，抢起裴行俨放在自己的马背上，一手扶住裴行俨，一手挥剑杀敌，向本阵转回。
王世充的骑兵手舞长槊追来，程知节挺剑抵挡，不想剑锋恰巧刺穿了槊头，两件兵器绞在了一起，同时用刀扭动，反而愈扭愈紧，谁也不能制服对方。
程知节猛然回转身大喝一声，用劲一拉，连槊带人拉近自己，敌骑害怕坠马，放松了槊柄，知节夺过来“嘎喳”一声将槊折断，同时抽出剑来，将其斩于马下。
敌骑不敢再追，程知节带裴行俨返回本军。
后来李密战败，程知节归于王世充部下。
不久，又和秦叔宝等几十人投靠了秦王。
程知节被授秦王府左三统军。
他随军出征，打败宋金刚，生擒窦建德，迫使王世充投降。
又任左一马军总管，每次作战都奋勇争先，因功封为宿国公。
玄武门事变时，程知节跟随李世民杀建成与元吉。
事定之后，拜为太子右卫率，迁右武卫大将军，赐食邑700户。
贞观十四年（640），程知节任泸州都督，左领军大将军。
与长孙无忌等人世袭刺史，改封卢国公，授普州刺史。
贞观十七年（643），以开国功臣入凌烟阁群英图中。
同年转任左屯卫大将军，检校宫城北门驻军，加封为镇军大将军。
永徽六年（655），迁为左卫大将军。
显应二年（657），授葱山道行军大总管，率军征讨贺鲁。
大军抵达恒笃城（今哈萨克斯坦东南），有数千家胡人开门投降。
程知节不接受投降，杀死了城中所有的人，贺鲁远走高飞。
返回长安后，以其屠城而未获贺鲁问罪，免除了官职。
不久，又授予岐州刺史。
程知节因年事已高，请求退休，得到批准回家自养。
麟德二年（665）病逝。
赠骠骑大将军、益州大都督，陪葬昭陵。
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