他在明宪宗时期登进士位，此后进入朝廷为官。
到了武宗朝之时，加封东阁大学士，入内阁参预机务。
明世宗时期，成为内阁首辅，后因为惹怒皇帝而致士归乡。
和许多读书人一样，毛纪在很小的时候，就勤学苦读，希望一朝高中，从此光耀门楣。
因为聪慧好学，勤学不辍，毛纪得以成功进士及第。
在明宪宗成化二十一年的时候取乡试，二十二年的时候取进士第一名。
毛纪进士及第后入翰林院，此后在翰林院苦修三年，升翰林院检讨，不久又为修撰。
因为学问极好，博学广义，同时文笔优美，文采出众，被选为侍讲学士，担任给皇帝讲学的重任。
明宪宗和明武宗时期，毛纪都跟随左右，启沃训导皇帝，受到宪宗和武宗的重用。
明宪宗在位之时，担任翰林院修撰，参与主编《会典》。
书成之后，因为著书有功，毛纪被升为侍读。
明孝宗去世之后，皇太子朱厚照登基，这就是历史上著名的武宗正德皇帝。
因为此前就算是武宗皇帝的老师，所以登基之后，自然受到重用。
正德初年，升左谕德，后来因为此前编撰的《会典》被人指出存在差错，于是降为侍读。
不久之后，又受命编辑《孝宗实录》，书成之后，升任为学士。
正德五年，毛纪被正德皇帝升为户部侍郎，五年之后又升礼部尚书。
正德十年，有乌斯藏奸人使者来朝，诱哄武宗说他们那儿出了一个活佛，能够预知人的祸福。
明武宗此前本来就有些迷信佛教，听了这话之后，当即决定迎接活佛来京。
明武宗特别拨出白银100余万两，命太监率锦衣卫130人、卫卒数千人前往。
这事儿遭到了毛纪等朝臣的反对，明确指出此事对国家消耗重大，且今年各地都有灾祸，流寇蜂起。
若此时还大动干戈，前往迎接所谓的活佛，一定会引发国家大乱。
字字句句，都说在点子上，但是正德帝就是不听。
还是毛纪一封接一封的上奏，苦苦劝说，才阻止了此事。
正德十二年，毛纪为东阁大学士，不久加太子太保又改文渊阁大学士，入阁参预机务。
在正德皇帝率军南征之时，与首辅杨廷和受命留守京师，保证后方安全无虞。
因为此功，后来因为此功而加太子太保。
正德十五年，明武宗身患重病，却未有子嗣承接皇位，国家一时处于危难之中。
毛纪和杨廷和等人，预备迎接兴献王之子朱厚熜继承皇位，并且得到了太后的批准。
但是这个时候，却传来了平虏伯江彬预备谋反的消息。
平虏伯江彬手握重兵，一旦反了，则是国家大祸。
情况紧急，毛纪于是与杨廷和商量，将江彬设计诛杀，保证了国家安全。
明武宗去世之后，迎立新帝朱厚熜继位，就是历史上著名的嘉靖皇帝明世宗。
明世宗一朝，发生了鼎鼎大名的 大礼议之争 。
朱厚熜想要立自己生父为皇，因为不合礼制，受到杨廷和、蒋冕、毛纪等人的反对。
在这场漫长的争斗中，杨廷和和蒋冕因为反对武宗而相继倒台。
首辅之位，因此落到了毛纪头上。
毛纪继任之后，依然坚持不妥协，反对此事。
最后得罪世宗皇帝，致士归乡。
毛纪在家乡过的十分清闲，专心著书，留下《密勿稿》、《辞荣录》、《海庙集》、《联句私钞》、《归田杂识》、《鳌峰类稿》等著作。
嘉靖二十四年，毛纪以八十三岁高龄去世，朝廷追赠太保，谥号文简。
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