他是南直隶扬州兴化人氏，与同为兴化人的高榖、李春芳合称为 兴化三相 。
万历四十一年，吴甡赴京参加考试，成功考中进士，此后入朝为官，历任邵武、晋江、潍县等地知县。
天启二年之时，授御史一职入御史台。
刚刚进入御史台，赵星男就想按照过往惯例，将他去任。
还是他先荐坊震孺等人，后又论崔文升、李可灼的罪名，表现优秀，所以才能留任御史台。
吴甡入御史台的时候，正是大太监魏忠贤专权擅政的时候。
为了保证自己的权利，魏忠贤借着皇帝的宠信，打压异己，迫害忠直大臣，培养自己的亲信。
吴甡因为上书请求将邹元标、冯从吾、文震孟等人，得罪魏忠贤。
在魏忠贤的诬陷迫害下，天启七年被削籍，遣返回乡。
这么一走一直等到天启帝去世，崇祯帝继位才得以回朝。
崇祯帝继位之后，起用旧官，大部分都是无辜受魏忠贤迫害的官员。
吴甡因此回朝，先后巡按河南、陕西，后又出任山西巡抚。
他到任之后，很是作出了一番改革，使得当地经济得以恢复，百姓安定。
但是这份政绩却被人冒功，以至于多次上奏为名请命，都没有得到皇帝应允。
后来迁大理寺丞，进左通政。
崇祯帝没有继位之时，就对魏忠贤等阉党十分不喜。
继位最初，虽然因为在朝中地位不稳，而没有对魏忠贤作出处置，甚至还给予一定的安抚。
但是等到在朝堂站稳脚跟之后，立即开始着手处置阉党。
吴甡当初上奏，言若要处置阉党，必须要先定下他们的罪恶，不能违背法律。
阉党的祸害并不是轻轻松松就能去除干净的，必须一步一步来，不可动摇国家根基。
此后有人被诬陷为阉党之时，吴甡都会全力施救，保证了一些忠直大臣。
崇祯十一年的时候，升任兵部左侍郎，因为当时病重在身，未能及时赴任。
到了冬天的时候，杨嗣昌上书请求皇帝改任他人为兵部左侍郎，吴甡因此惹怒皇帝，干脆就下令让他回家闲祝一直到崇祯十三年，才以左侍郎协理戌政。
崇祯十五年，吴甡被选入内阁。
当时担任内阁首辅的是周延儒，而周延儒被列入奸臣传之中，并不是一个合格的宰相。
两人政见相反，在很多方面都不能配合，因此双方互相看彼此不顺眼。
周延儒是宜兴人，所以以他为首形成江南党，吴甡是兴化人，以他为首形成江北党，两党相争。
当时正是阶级矛盾和民族矛盾激化之时，明朝内外交困，国势顷颓。
内部以李自成为例的农民起义军克襄阳、荆州、承天，后建立大顺政权。
对外由努尔哈赤打下基础，皇太极一手建立的清王朝强势而彪悍，一路精工，已经叩响关门，这一切都让崇祯帝焦头烂额。
崇祯帝命吴甡督师湖广，他即请拨发精兵三万 自金陵赴武昌 。
然而朝中无兵无饷，仅凑残兵万余，实在难以前行，吴甡于是只能尴尬的待在原地。
同年四月，崇祯帝命周延儒督师北上。
周延儒一样无兵无饷，但却立即动身。
到了之后，虚报战绩，吴甡被逼的只能动身。
崇祯帝晋其太子少保、户部尚书兼兵部尚书、文渊阁大学士。
后又 越宿忽下诏责其逗留 ，削其官职，交法司议罪，判戍云南。
李自成攻破北京，崇祯帝自缢之后，听闻消息的吴甡肝胆俱裂。
南明亡之后，在家去世。
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