《最高指挥官2》游戏设定于终极战争结束后25 年，刚当选的防御同盟总统却遭到暗杀，使得原本恢复和平的宇宙再度爆发冲突，三大势力赛伯安民族、万世皇族和联合地球联盟交相指责，战争迫在眉睫。