《杀出重围：人类分裂》的故事发生在前作《杀出重围3：人类革命》的两年后，即2029年。主角仍然是Adam Jensen，他将重新加入到一支由Interpol出力组建的队伍中，意在彻底解决恐怖分子问题，不过整个世界在此时对于机械人也更为忌惮。在本作中Adam Jensen将会拥有更多的能力，无论是潜行，战斗还是交流，至于结局导向还是取决于玩家自己的选择。